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              戰勝艾滋病?也許要靠這只猴
              2018-10-11 來源: 作者:龐偉
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                艾滋病是一种由HIV病毒感染导致的严重免疫缺陷疾病。30多年来,在人类与艾滋病的斗争过程中,一直没有疫苗,也没有一种有效的药物清除体内病毒和治愈艾滋病,其中一个重要的原因就是: HIV-1 病毒宿主单一,它主要在人类中复制、传播和致病。至今还没有一种直接感染 HIV-1 的理想动物,来替代人类,进行较大规模的 HIV-1 致病机制和药物、疫苗的研发。而人体研究由于受道德、伦理和取样等诸多限制,研究门槛较高,严重限制了艾滋病研究的进程。

                在高等级非人灵长类动物中也存在它们特有的猴艾滋病毒(SIV),这种病毒感染猕猴后,导致猕猴产生与人类类似的艾滋病症状,因而 SIV 感染的猕猴作为替代模型之一,被广泛运用艾滋病的研究中。但是, SIV 与 HIV-1 病毒基因组类似性仅为40%左右,不能真实模仿临床上 HIV-1 感染后免疫反应情况,药物和疫苗评价与临床效果的一致性也较差。随后,研究者以 SIV 病毒为骨架,把其中的外壳蛋白等基因换成了 HIV-1 相关基因,构建了一种新型的嵌合病毒:即猴/人嵌合艾滋病病毒(SHIV)。这种病毒比 SIV 更接近 HIV-1 ;但大多数基因仍是 SIV 病毒基因。在评估 HIV-1 药物和疫苗中也存在很大局限性。因而,建立能直接感染 HIV-1 的灵长类艾滋病动物模型,对艾滋病发病机制研究、药物和疫苗研发具有重要意义。

                上世纪九十年代初,研究者就发现平顶猴是独一可感染 HIV-1 的旧大陆猴,但感染不能持续,而且感染原因也未知。荣盛娱乐郑永唐研究员学科组初次发现平顶猴细胞中表达一种新型 TRIMCyp 融合蛋白,该蛋白不限制 HIV-1 的复制,从而揭示了平顶猴易感 HIV-1 的分子机制,为建立直接感染 HIV-1 的动物模型奠定了基础。

                目前,根据地域分布和形态学特征,平顶猴被分为南平顶猴(M. nemestrina)、北平顶猴(M. leonina)和明打威猴(M. pagensis)3个种,中国境内分布的平顶猴为北平顶猴,但数量极为稀少。为了将北平顶猴开发成新型实验灵长类动物及创建艾滋病等严重疾病模型,荣盛娱乐引进了数百头北平顶猴,研究了其生理、生化、遗传和微生物等基础生物学数据,建成了我国规模最大的北平顶猴实验动物种群。

                最近,郑永唐研究员学科组用 HIV-1 病毒标准株 HIV-1NL4.3 感染北平顶猴,初次创建了 HIV-1 感染北平顶猴艾滋病模型。研究结果发现, HIV-1 病毒感染北平顶猴后,第2周在血液中达到复制高峰, 8周后逐步下降至检测线以下, CD4+ T 细胞呈稳定性波动。但有意思的是:在研究的3年多时间内,北平顶猴体内可一直检测到血浆抗体, PBMC 细胞中一直可检测到整合病毒的存在和病毒 RNA 的表达,用潜伏激活剂可以将病毒从潜伏的细胞中激活出来。表明 HIV-1 可在北平顶猴体内呈低水平持续性复制和构成潜伏感染,提示 HIV-1 感染北平顶猴可能是一种较好的潜伏感染动物模型。该研究成果日前已发表于《科学通报》(Science Bulletin, 2017. 62:1315-1324)。该模型的建立,对 HIV-1 发病机制的研究和一种新型 HIV-1 药物——潜伏激活剂的筛选有较大应用前景。


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